Tdrd5 C端纯合功能缺失突变导致小鼠精子发生早期停滞与无精子症
A homozygous loss-of-function mutation in the C-terminal of Tdrd5 causing early spermiogenesis arrest and azoospermia in mice
研究针对一名不育患者中发现的TDRD5 C端无义突变，利用CRISPR/Cas9构建对应小鼠Tdrd5 Q764X敲入模型，以验证其体内致病性。结果纯合雄性小鼠表现为不育、睾丸缩小与无精子症，组织学显示精子发生阻滞于圆形精子细胞阶段并伴顶体形成缺陷；与体外结果相反，免疫印迹显示全长及截短TDRD5蛋白均完全缺失，同时睾丸LINE1逆转座子异常上调、精母细胞γH2AX信号增强、生殖细胞凋亡增加，表型与Tdrd5敲除小鼠一致。提示该C端无义突变在体内为功能缺失，TDRD5 C端对维持蛋白稳定性及精子发生必不可少。
推荐理由：以患者来源突变构建敲入小鼠，纠正了此前体外实验提示“稳定截短蛋白”的错误推断，为男性不育基因诊断与变异解读提供直接体内证据；机制链条清晰，但转化到ART临床操作层面有限。